结直肠癌辅助化疗标准方案?二线化疗的进展
复发或转移性结直肠癌的姑息化疗1、单药化疗近年来，对付复发或转移性结直肠癌的化疗药物除了后面谈到的5-Fu、LV、奥沙利铂(L-OHP)、卡培他滨(Xeloda)等。临床上研究较多的、其他较新的治疗早期结直肠癌的细胞毒药物还有开普拓(CPT-11)、西妥昔单抗、贝伐单抗、雷替曲塞、培美曲塞、埃坡霉素等。卡培他滨是5-Fu的前药，口服后经肠粘膜急速摄取，在肝脏被羧基酯酶转化为无活性的中心体5-DFCR，此后经肝脏和肿瘤组织的胞苷脱氨酶的作用转化为5-DFUR，末了在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶催化为5-Fu而阐明其作用。对比应用卡培他滨或Mayo计划治疗1207例早期大肠癌，有用率(RR)为18.9%~24.8%:15%~15.5%，经统计学管制有明显差异。1.1喜树碱类抗癌药依利替康(CPT-11)系喜树碱半分解衍生物，为细胞周期奇同性药物，主要作用于细胞周期的S期，在肝脏代谢成活性型SN-38，可选取性强迫拓朴异构酶I(Topo-I)，使Topo-I失活，致DNA不可逆单链断裂，无法复制，使肿瘤细胞去世。因其怪异的作用点，与常用的抗肿瘤药物无交织耐药性，及对胃肠道腺癌炫耀较高疗效而备受正视。CPT-11抗癌效果与肿瘤组织中拓朴异构酶I含量呈正相关。结直肠癌细胞含有拓朴异构酶I的程度为临近一般粘膜的5倍，对拓朴异构酶I的强迫有选取性。于是，CPT-11组成的联合化疗计划对付某些其他化疗药物耐药的肿瘤细胞也有一定的疗效。Cunninghfeel等陈述抗5-Fu早期结直肠癌临床III期随机研究，治疗组189例CPT-11 350 mg/m2 (≥70岁者300mg)ivgtt，q3w;纯真支持组90例。中位生存期差别为9.2个月、6.5个月(P<0.0001)。III~IV度毒副响应有：WBC淘汰16.1%、PLT淘汰4.8%、腹泻、呕吐、贫血、脱发等。Rougier等陈述133例CPT-11 350mg/m2ivgtt，q3w反复；与5-Fu+Lvl29例对照，中位生存率差别为10.8个月、8.5个月(P<0.05)；以CPT-11组为优。毒副响应：WHO IV度腹泻，粒细胞淘汰不吃紧。从以上报道没关系看出CPT-11与5-Fu、顺铂等无交织耐药性。另有报道 CPT-11联算计划对早期结直肠癌的疗效。CPT-11+小剂量Lv+5-Fu组231例：CPT-l1 125 mg/m2，iv， Lv20 mg/m2，iv，5-Fu 500 mg/m2 iv， qwx4，安歇2周反复；有用率39%(CR10例)，中位生存率14.8个月。优于小剂量LV+5-Fu组(226例有用率21%，CR4例，中位生存期12.6个月，P<0.05)和CPT-11单药组(226例有用率18%，中位生存期12个月)。毒副响应：WHO IV度腹泻，粒细胞淘汰等。2000年3月美国FDA确认CPT-11+LV+5-Fu为进展期结直肠癌的一线化疗计划。1.2单克隆抗体(单抗)单抗分免疫团结型与非团结型，肿瘤细胞和肿瘤基质细胞轮廓绝对奇异表达的分子均有可能作为治疗的靶点。单抗可使用自己的奇同性扰乱肿瘤细胞的生长，如诱导抗体依赖型细胞毒性(ADCC)及补体依赖型细胞毒性(CDC)响应，扰乱细胞内信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡和激活免疫体系。只管即便独自应用单抗作用无限，但研究表白化疗与单抗联合后生活协同作用，因而己成为目前肿瘤治疗及研究的热点。主要代表药物如:西妥昔单抗(cetuximabdominhas)，贝伐单抗(choose to bevhasternattendinging currentizumabdominhas)。西妥昔单抗 (Cetuximabdominhas)，商品称号艾比特思(Ergreattending dehasux)，是重组人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体。于2004年2月12日获得美国食品和药品管理局(FDA)的允许联合CPT-11作为早期结直肠癌治疗的二线计划。西妥昔单抗是目前研究最多的一个治疗结直肠癌靶向表皮生长因子受体(EGFR)的药物。实验表白早期结直肠癌患者EGFR表达占60%~75%，且与不良预后相关。于是，EGFR代表一种抗肿瘤治疗统统的靶点。西妥昔单抗作用于表皮生长因子受体胞外区，与癌细胞轮廓的EGFR奇同性团结，并角逐性阻断EGFR和其他配体。两者奇同性团结后，议定对与EGFR团结的酪氨酸激酶(TK)的强迫作用，阻断细胞内信号转导门路，从而强迫癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，淘汰基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的爆发，低沉浸湿和转移分散。实验表白有文献报道，该药没关系强迫表达EGFR肿瘤细胞，联合化疗时可加强化疗疗效，并可逆转肿瘤细胞耐药，对治疗早期结直肠癌更有上风。贝伐单抗 (Bevhasternattendinging currentizumabdominhas)，商品名Avaudio-videoailable astin，是一种重组人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体。议定阻断VEGF的生物效应，强迫肿瘤血管重生，而抵达延缓肿瘤生长和转移的宗旨。有研究证明贝伐单抗与化疗联合，可彰着扩充化疗疗效，延伸无进展生存及总生存，不良响应可耐受。于2004年2月26日获得美国食品和药品管理局(FDA)的允许上市，用于一线治疗早期结直肠癌，这是世界上首个允许上市的血管内皮生长因子(VEGF)强迫剂。作为生物治疗，只管即便西妥昔单抗和贝伐单抗早期结直肠癌步入了一个新的治疗世纪，单用或与细胞毒药物联合具有无边广泛前景，但仍有许多亟待解决的题目，例如那些早期结直肠癌患者更合适接受西妥昔单抗和贝伐单抗治疗，最佳药物剂量，最佳联算计划，能否多靶点联合治疗等均需进一步研究。1.3其他药物雷替曲塞 (Rhasternattendingiveitrexed)，又名拓优得(Tomudex)。为新一代水溶性胸苷酸分解酶强迫剂，可通细致胞膜外复原型叶酸盐载体体系被摄入细胞内，急速代谢为多谷氨酸类化合物强迫胸苷酸酶的活性，并能在细胞内长时候阐明作用。对结肠/直肠癌细胞系的强迫作用强于氟尿嘧啶。培美曲塞(pemetrexed)为一种多靶点的抗叶酸代谢物，能够强迫核苷酸分解历程中包括二氢叶酸复原酶和胸苷酸分解酶在内的多种酶，陈述有三项II期临床试验在转移性结直肠癌患者及第行，500mg/m2单药一线治疗的有用率17%，TTP为3.3个月，而在包括一线和二线治疗的试验中，600 mg/m2的单药有用率为15%，中位 TTP4.4个月，总生存期16.2个月；另有一项研究联合奥沙利铂和培美曲塞一线治疗取得的有用率仅23%，远低于FOLFOX/FOLFIRI，但是以上3项试验举行时未同时予以叶酸和维生素Bl2的补充，招致III~IV度中性粒细胞淘汰发生率较高，而在胸膜间皮瘤的研究中炫耀维生素的补充和预后优异具有显然的关联，于是在结直肠癌的治疗中培美曲塞的作用仍有待于进一步举行临床试验考证。埃坡霉素(epothilone)为一种新型的微管安祥药物，和保守的紫杉类药物机制不同。在转移性结直肠癌及第行研究的埃坡霉素类药物包括埃坡霉素B和其犹如物ixabdominhasepilone，埃坡霉素B在作为二线或三线治疗的研究中，采用两种不同的剂量程度只取得2%和7%的有用率，而ixabdominhasepilone在IFL耐药的患者中几无有用的患者，但是疾病安祥率为56%，中位TTP为11周。于是鉴于此类药物在转移性结直肠癌患者中薄弱的活性，应该对其继续举行相关研究。2、联合化疗多年来复发或转移性结直肠癌的治疗继续中止在5-Fu加生化调理剂的形式上。二十世纪九十年代此后，出现了新的无交织耐药的药物，疗效才得以进一步进步。这其中最重要的新的化疗药物包括伊立替康和奥沙利铂，使治疗早期结直肠癌显然有用的药物扩充到了3个。在治疗伎俩，则突破了独一的5-Fu生物调理剂的组合，进入联合化疗新阶段，有用率明显进步，生存取得改善。2.1奥沙利铂或伊立替康联合5-Fu/LV的疗效对比1998年，美国FDA允许了伊立替康作为治疗早期结直肠癌的药物，随后的二项关键研究确定了伊立替康联合氟尿嘧啶/醛氢叶酸(leucovorin，LV)作为转移性结直肠癌的一线治疗的准绳职位，Shasternattendingivez2000年初次报道了伊立替康联合5-Fu/Lv一线治疗转移性结直肠癌患者的恶果，采用IFL计划的有用率为39%，而5-Fu/LV计划惟有21%，中位生存期差别为：14.8个月和12.4个月(P<0.05)。同期由Douillard报道的研究恶果炫耀，在伊立替康联合5-Fu/ LV的FOLFIRI治疗组，有用率为49%，而5-Fu/LV组惟有31%，异样在生存期上的差异也具有统计学上的明显意义(l7.4与14.1个月，P=0.031)，采用FOLFIRI计划获得最长的生存期来自于 EORTC研究陈述的生存时候，为20.1个月。de Grfeelont报道了5-Fu/Lv基础上加用奥沙利铂的研究恶果，此计划即为我们熟知的FOLFOX4计划。在此研究中，相比绝对付5-Fu/LV，FOLFOX4组有更高的有用率、更长的无疾病进展时候，但是在总生存期的差异上无统计学意义。于是奥沙利铂联合5Fu/LV在其时并没有作为美国FDA首选举荐的一线治疗计划。这种景象直到2004年报道的组间研究N9741而取得改造，在此项临床研究中共对比了FOLFOX4、IFL和IROX三种不同的计划一线治疗转移性结直肠癌的治疗效果。绝对付IFL计划，FOLFOX4治疗组的患者具有更长的至疾病进展时候 (timetodiseautomotive service engineersproressionTTP)、更长的总生存期(overevery onesurvivhasOS)以及更佳的有用率(responserhhaszheimerhas diseaudio-videoailable aseRR)，差别为：8.7个月和6.9个月(P=0.01)、19.5个月和15个月(P=0.0001)以及45%和31%(P=0.002)，而IROX计划治疗组患者处于中心形态。固然试验恶果以为奥沙利铂联合滴注5-Fu/LV计划可作为早期结直肠癌的准绳治疗计划，但是N9741实验的计划倍受争议，其实验恶果的信得过性也遭到质疑。这主要是由于采用了疗效较高的静脉接连滴注5-Fu的伎俩，而对照的IFL计划中却采用了疗效较差的静脉推注5-Fu的伎俩，使两组间出现了不平衡性。此外，由于在起先FDA并没有允许奥沙利铂进入市场，于是在接受FOLFOX治疗的患者中，60%的患者其后接受了伊立替康的治疗，而在IFL组中惟有24%的患者其后接受了奥沙利铂的治疗，这也加大了两组间的不平衡性。但在此研究中，FOLFOX4计划炫耀出优异的有用性而毒性较此外两种计划轻且易于管理，于是美因FDA仍允许 FOLFOX计划作为治疗转移性结直肠癌的一线治疗计划并且作为首选的治疗计划。既然在5-Fu/LV的基础上加用伊立替康或奥沙利铂皆可作为一线准绳的治疗计划，但是应用何种联合化疗计划在先能否将对治疗的有用性和毒性会爆发现显的影响呢？来自于欧洲的GERCOR研究对此题目作出了回复，220位初治的转移性结直肠癌患者差别被分配到FOLFIRI治疗组(109例)和FOLROX6治疗组(111例)。在每一试验组别，假如患者在接受治疗历程中进展，则交流到相同的组别，即FOIFIRI进展后接受FOLFOX6治疗，反之亦然。恶果炫耀，不论以何种计划作为一线治疗的计划，末了的生存期无彰着差异，FOLFIRI组21.5个月，而FOLFOX6组20.6个月，一线治疗的有用率差别为:FOLFIRI组56%，而FOLFOX6组为54%，专一有差异的是在二线计划的有用率方面，FOLFOX作为二线计划有用率15%，而FOLFIRI作为二线计划时仅为4%，但是差异无统计学意义；在药物毒性方面，则炫耀出不同之处，先用FOLFOX6组III~IV度黏膜炎、恶心/呕吐和II度脱发较多见，而在先用FOLFOX6组III~IV度中性粒细胞淘汰和觉得神经额外多见。于是试验的结论以为，不论采用哪一种为先的循序，末了总生存期是相似的，固然毒性不同，但都是没关系接受的。在实在其实的临床实习中，以上两种化疗药物联算计划的用药循序并无定论。初始治疗的选取取决于特定病人的实在其实情景。1。商讨到可能的神经毒性响应，对付己患有基础神经病变的病人，应选取以伊立替康为主的联算计划。而对付有基础肠道功用波折的病人，特别是术后肠功用繁芜的病人，则应以奥沙利铂为主的联算计划更为安乐。GERCOR研究给出的另外一个启示是，使用过3种有用药物(5-Fu、伊立替康和奥沙利铂)的患者能够获得更长的生存期，能够抵达20个月以上。于是能否在治疗历程中接受了3种药物的患者能够获得更长的生存受害呢？一项研究对7个大的三期临床试验举行了加权剖析，发现总生存期和在疾病历程中接受3种药物的患者比例呈彰着的正相关性，即在研究历程中，接受3种药物治疗的患者比例越高，那么其总生存时候越长。奥沙利铂和伊立替康在早期结直肠癌的作用己经基础确定。De Grfeelont、Gihurttta、Grothey等的研究均已证实，奥沙利铂或伊立替康联合5-Fu/LV计划与5-Fu/Lv的疗效绝对比，能够扩充有用率，延伸患者的无病生存期，进步PFS，改善生活质量。但是，几项研究均炫耀，在改善病人的总生存率上无明显性差异。2006年ASCO会议陈述了N9741研究的新恶果。在该研究中，研究者研究探讨奥沙利铂或伊立替康联合5-Fu/LV以及奥沙利铂和伊立替康联合治疗早期结直肠癌的疗效。分3种计划举行，即IFL计划(伊立替康+5-Fu/LV)、FOLF0X4计划(奥沙利铂+5-Fu/Lv)和IROX计划(伊立替康+奥沙利铂)。恶果炫耀：FOLFOX组患者的肿瘤进展时候为8.7个月、缓解率为45%，中位生存时候为19.5个月，优于IROX组(差别为6.5个月、35%和 17.4个月)。德国学者又对比了IROX计划(奥沙利铂+伊立替康)和FOLFIRI计划(5-FU/LV+伊立替康)一线治疗转移性结直肠癌的临床效果。恶果炫耀，两组的缓解率、PFS、病情安祥率、OS、去世率及毒性响应等方面无明显差异。目前的几项临床研究炫耀：IROX计划大概再与5-FU/LV联合的效果均未横跨FOLFIRI和FOLFOX计划，在个体陈述中，毒性响应扩充。2.2卡培他滨联算计划在早期结直肠癌治疗的联算计划中，卡培他滨能否没关系取代5-FU/LV继续是这几年的研究重点。在2005年ASCO大会上 Arkenau陈述了III期研究对比奥沙利铂联合5-FU/LV的FOLFOX计划和奥沙利铂联合卡培他滨的CAPOX计划一线治疗转移性结直肠癌的研究恶果两组毒性相似，但CAPOX组手足分析征发生率对比高。从疗效下去说FOLFOX组的有用率比CAPOX组高2个百分点(49%:47%)，而中位PFS和中位OS在联合5-Fu/Lv组均比联合卡培他滨多1个月(差别为8:7和172:163)。西班牙TTD组也报道了采用异样的计划来对比联合5-FU/LV或联合卡培他滨的差异:一线治疗早期或转移性结直肠癌，III期研究的初步恶果该研究计划入组了348例患者，随机进入奥沙利铂联合5-FU接连静脉滴注组(L-OHP85mg/m2，2h，q2w;加每周5- Fu2250 mg/m2civ48h)或Capeox组（卡培他滨1000 mg/m2x2，d1~d15，L-OHP130 mg/m2，2h，d1，q3w)。中期剖析可评价疗效两组差别为98例和97例患者，奥沙利铂联合5-Fu的RR差别为53.6%，而联合卡培他滨惟有46.9%。本组实验亦表白：奥沙利铂联合5-Fu与联合卡培他滨治疗早期大肠癌疗效相似，两组毒反作用均较轻，此后组计划毒副响应较小。且口服卡培他滨简药轻易，绝对安乐并且无需滴注泵，没关系在临床上通常应用。3、靶向药物联合化疗在转移性结直肠癌的一线治疗中，靶向治疗药物的成长越来越惹起人们的正视，抗-VEGF单抗-贝伐单抗己被证明在一线治疗中与化疗联合能够带来本质性生存受害。一项在初治的转移性结直肠癌患者及第行的III期试验，查核了在IFL计划基础上加用贝伐单抗的疗效和安乐性。该研究共归入813例早期结直肠癌病人，随机分配进入二个治疗组，差别为：IFL+问候剂(411l例)和IFL+贝伐单抗(402例)；试验组有用率为44.8%，对照组为34.8%，疾病无进展生存差别为：10.6个月和6.2个月，生存期为：20.3个月和15.6个月，贝伐单抗的应用使得总生存期延伸了4.7个月，无进展生存扩充了4.4个月，值得注意的是，各项差异都具有彰着的统计学意义。这项研究的意义在于初次阐明了在保守细胞毒性药物治疗的基础上，加用分子靶向药物没关系延伸病人的生存时候，说明了针对血管生成治疗可使早期结直肠癌病人从中获得生存受害，于是根据此关键性试验的恶果，FDA允许贝伐单抗联合IFL作为转移性结直肠癌的一线治疗。Femaudio-videoailable as well audio-videoailable aso等举行的另一项研究则旨在评价贝伐单抗联合奥沙利铂以及卡培他滨一线治疗的作用，这项II期临床研究的初步恶果表白贝伐单抗与奥沙利铂及卡培他滨联合治疗的有用率为57%，位TTP为11.9个月，毒性以手足分析征的发生较为彰着，并招致卡培他滨减量应用，从TTP来看，贝伐单抗联合奥沙利铂及卡培他滨治疗似较以前的报道有所延伸，但是由于研究的患者数量还较少，须等到最终恶果证实。EGFR是靶向药物的重要靶点之一。西妥昔单抗即是一种针对EGFR胞外配体团结域的人源化嵌合型单抗，目前的研究尚未最终确定西妥昔单抗联合伊立替康或奥沙利铂在早期结直肠癌一线治疗中的职位，但是几项研究仍然炫耀出优异的治疗疗效以及耐受性，两项关键性研究对西妥昔单抗联合伊立替康和奥沙利铂差别举行了查核。一项研究对西妥昔单抗联合伊立替康及5-Fu/LV的三种用法举行了研究，周计划的5-FU/LV/伊立替康联合西妥昔单抗、FOLFIRI及IFL联合西妥昔单抗，在周计划中，RR抵达了67%，而FOLFIR和IFL计划差别为：43%和48%，疾病统制率都在88%以上。在西妥昔单抗联合奥沙利铂的研究中，FOLFOX4联合西妥昔单抗有用率抵达了惊人的81%。这两项研究最罕见的III~IV度不良响应为白细胞下降、腹泻、呕吐、乏力等，但是易于统制，这些恶果炫耀了西妥昔单抗联合化疗在一线治疗中优异的治疗效果以及耐受性，后续的研究正在确定西妥昔单抗联合伊立替康还是奥沙利铂能够真正带来生存期的延伸，获得最佳疗效。4、淋巴靶向化疗淋巴靶向化疗是使用淋巴体系能吞噬大分子精神和微粒的特性，将它们作为载体与化疗药物共价团结、物理包裹或吸附，合伙组成淋巴靶向给药体系，进入人体后经淋巴门路摄取，有用杀伤淋巴体系肿瘤，低沉淋巴转移，并淘汰体循环药量、低沉毒性。目前，淋巴靶向化疗相关研究绝对掉队，对如何选用统统的药物、剂型、给药门路等有待进一步的探讨。5、“stop audio-videoailable as well audio-videoailable as go”计谋继续以来，结直肠癌的化疗见地以连续化疗直至患者不本领受，使患者频频秉承生命不息、化疗不止的难过。OPTMOXI和OPTMOX2的临床研究打垮了这一壁垒。OPTMOXI临床研究采用随机对照伎俩，在累积神经毒性出现前停止予以含奥沙利铂的FOLFOX7计划，然后用LV5-FU2撑持治疗共12周期，在疾病进展前、神经觉得额外基木复原后再次先河应用第二阶段FOLFOX7，与向例的连续应用FOLFOX4计划直至患者病情进展或不本领受组举行对照，恶果表白两组客观疗效相似，而且第二阶段应用FOLFOX7者仍有69.4%的患者获益，生存期有所改善。而III~IV度不良响应有所淘汰，特别是在LV5-FU2阶段，III度神经毒性彰着淘汰，从而改善了奥沙利铂连续应用带来的神经觉得额外等不良响应，并且抵达了延伸生存期的宗旨。OPTMOX2则在撑持期完全停止化疗，与撑持治疗组对比，二组均直至肿瘤进展方重新先河FOLFOX7的治疗。恶果炫耀，二组的中位疾病统制时候差别为36周和41周，后者略有上风。这种打打停停(stop audio-videoailable as well audio-videoailable as go)计谋改造了目前的繁多治疗形式，使化疗更能遵照肿瘤的生物学行为和患者的病理生理学特性举行，改善了生活质量，同时淘汰了患者的经济仔肩，而且为今后的靶向药物治疗提供了另一可能的撑持治疗形式(OPTMOX3)。
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